Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multippel sklerose

Innholdsfortegnelse:

Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multippel sklerose
Monoklonale antistoffer ved psoriasis og sklerose. Monoklonale antistoffer ved multippel sklerose
Anonim

Monoklonale antistoffer er et vidunder av genteknologi. De hjelper til med å bli kvitt mange patologier. Preparater basert på monoklonale antistoffer regnes som de siste. La oss deretter finne ut hva disse elementene er, hvilke fordeler de gir.

monoklonale antistoffer
monoklonale antistoffer

Generell informasjon

Bruken av monoklonale antistoffer har først nylig begynt. I flere tiår var det umulig å bli kvitt noen patologier. Disse inkluderer spesielt onkologiske, autoimmune, infeksjonssykdommer, kardiovaskulære sykdommer. Behandling med monoklonale antistoffer utføres med inflammatoriske reaksjoner av forskjellig opprinnelse, idiopatisk lungefibrose, hepatitt B, revmatoid artritt, AIDS. Plagene der de tyr til hjelp av disse elementene inkluderer også systemisk lupus erythematosus, Alzheimers sykdom, muskeldystrofi og allergiske reaksjoner. Monoklonale antistoffer er effektive ved multippel sklerose, diabetes og andre patologier.

Forekomst av midler i det farmasøytiske markedet

Fra midten av nittitallet av forrige århundre og frem til i dag har mer enn 30 medisiner blitt godkjent, som inkluderer monoklonale antistoffer. Til å begynne med forårsaket sikkerheten, påliteligheten til teknologier og metoder for produksjon av midler noen bekymringer blant spesialister. Nå jobber mange farmasøytiske selskaper med å lage medisiner, som vil inkludere monoklonale antistoffer. Vurderingene fra en rekke forskere bekrefter effektiviteten og sikkerheten til disse midlene. Dette bekreftes av det faktum at det i dag er rundt 300 slike medisiner under utvikling i verden.

Oppdagelseshistorikk

For første gang begynte man å studere monoklonale antistoffer på slutten av 1800-tallet. Siden den gang, på mer enn hundre år, har disse elementene klart å revolusjonere medisinen. De snudde fullstendig ideene til spesialister om mulighetene for narkotikaeksponering.

Første fase av forskning

På slutten av XIX - begynnelsen av XX århundre ble immunisering med antistoffer av animalsk opprinnelse utført. Forskere har lenge vært interessert i ulike mekanismer som virker i menneskekroppen. En av de mest interessante av dem er prosessen med å lage forskjellige antistoffer. Disse elementene har en unik egenskap i forhold til fremmede stoffer (antigener). Forskere var rettet mot å identifisere mekanismen til disse antistoffene.

Et av de første trinnene for å synliggjøre dette problemet var oppdagelsen av metoder for å bli kvitt difteri. Dette spørsmålet ble opptatt av en gruppe forskere fra Institutt for smittsomme patologier i Berlin. Det skal bemerkes at difteri på slutten av XIX århundre. ansett som dødelig. Emil Bering (immunolog-bakteriolog) foreslo at behandlingen av denne patologien kan være vellykket hvis en naturlig forsvarsreaksjon manifesteres ved å nøytralisere giftstoffet som frigjøres av difteribakterier. Sammen med den japanske forskeren Kitasato fant Behring at antitoksin (serum) fra immuniserte dyr kan administreres for å beskytte ikke-immuniserte dyr.

I 1894 i Tyskland, under en difteriepidemi som tok livet av rundt 50 000 barn, ble de første 25 000 dosene med antitoksin laget. Behring ble tildelt Nobelprisen i 1901 for utviklingen av myse. På den tiden var imidlertid effektiviteten til antitoksinet ganske lav. Dette skyldtes det faktum at produksjonen av antistoffer ble utført av kroppen ikke av en person, men av et dyr. Som et resultat ble bare passiv immunitet utviklet. I tillegg var det nødvendig å gi antitoksinet umiddelbart etter infeksjon, ellers var det ikke tilrådelig og hadde ingen effekt i det hele tatt.

Antiserumterapi hos mennesker har også blitt brukt av Jules Héricour og Charles Richet. Ved å immunisere dyr med sarkomvev injiserte de serumet i kroppen til mennesker som led av kreft. Ved midten av trettitallet av det tjuende århundre. den praktiske innføringen av midler for dannelse av passiv immunitet har opphørt. Dette skyldtes oppdagelsen av antibiotika med et bredt spekter av aktivitet.

bruk av monoklonale antistoffer
bruk av monoklonale antistoffer

Dechiffrering av MAT-strukturen

På trettitallet av forrige århundre begynte spesielle sentrifuger å dukke opp. Takket være disse aggregatene ble separasjonen av antistoffer etter størrelse og elektrisk ladning oppnådd. Imidlertid var påfølgende dechiffrering svært vanskelig. Dette ble forklart av den store størrelsen på antistoffer, som overskred dimensjonene til proteinmolekyler med tjue ganger. Strukturene til sistnevnte var allerede dechiffrert på den tiden.

I 1962, basert på en rekke studier som ble utført av forskjellige forskere, hadde Rodney Porter beskrevet den grunnleggende strukturen til antistoffer. Det ble kjent at de består av en tung og en lett kjede. Deretter ble sekvensen på 1,3 tusen aminosyrer bestemt. De var en del av proteinkjeden til antistoffet, som ble produsert av myelomceller (kreft). På den tiden var dette den maksimale dekodingen av aminosyresekvensen. I 1972, for disse studiene, ble Nobelprisen tildelt Porter og Edelman, vitenskapsmannen som dette arbeidet ble utført med. Basert på resultatene av forskningen ble det bestemt at formen til antistoffet er presentert i form av bokstaven Y. Dens nedre del er den tunge kjeden. Den har en konstant struktur for forskjellige antistoffer. Den øvre delen av elementet er lette kjeder. På grunn av sistnevnte binder antigenet og antistoffet seg, så vel som deres påfølgende nøytralisering.

monoklonale antistoffer ved multippel sklerose
monoklonale antistoffer ved multippel sklerose

Utvikling av primær synteseteknologi

På syttitallet av forrige århundre var en rekke viktige aspekter ved mekanismen for dannelse og produksjon av antistoffer hos mennesker allerede kjent. Så det var mulig å avsløre at B-lymfocytter er involvert i prosessen. Dessuten kunne hver av dem bare utvikle ett antistoff. B-lymfocytter er preget av reduplikasjon. På grunn av dette produserer de monoklonale antistoffer som er identiske i struktur, det vil si avledet fra en celle. Produksjonen av elementer i samme hastighet, men under laboratorieforhold, ble oppnådd av Koehler og Milstein i 1975. På det tidspunktet hadde myelomcellers evne til raskt å produsere strukturer som er identiske med dem selv blitt studert. Samtidig var det også mulig å isolere antistoffproduserende elementer fra dyrekroppen.

Det var flere stadier i teknologien til Koehler og Milstein. En mus ble tatt som et forsøksdyr. Først utviklet hun immunitet mot antigenet. Etter det ble antistoffproduserende celler isolert fra musemilten. De ble kombinert med myelomelementer ved hjelp av en spesiell teknologi. Resultatet var et hybridom. Hennes celler i stort antall og kontinuerlig syntetiserte antistoffer rettet mot et kjent antigen. Denne teknikken har blitt revolusjonerende. Takket være henne ble det mulig å få antistoffer som overraskende nøyaktig samsvarte med en bestemt struktur. Deretter ble denne teknologien forbedret.

I 1984 mottok Milstein, Köhler og Jerne (en immunolog fra Danmark) Nobelprisen for sitt arbeid og deltakelse i produksjon av antistoffer som kan brukes i diagnostisk forskning og medikamentutvikling. Over tid har andre teknologier blitt utviklet. De gjorde det mulig å forbedre prosessen med antistoffsyntese gjennom utvikling av metoder for DNA-rekombinasjon, cellekloning og andre fremskritt innen genteknologi.

humaniserte monoklonale antistoffer
humaniserte monoklonale antistoffer

Monoclonal Antibodies Applications

De første forsøkene på å implementere introduksjonen av elementer syntetisert kunstig fra dyreceller var fulle av vanskeligheter. Vi snakker om studier utført i 1979 av Stashenko og Nadler. De introduserte monoklonale antistoffer syntetisert fra museceller. Elementene var rettet mot antigener produsert på overflaten av kreftstrukturer. Men under prosessen ble det funnet at mus monoklonale antistoffer assosiert med tumorfragmenter i liten grad. Kroppen oppfatter dem som fremmede. I 1986 dukket et nytt stoff opp. De monoklonale antistoffene i den bidro til lindring av avstøting av nyretransplantasjoner. Dette verktøyet ble k alt "Orthoclon OKTZ". Det hadde en selektiv immunsuppressiv effekt. Legemidlet var av animalsk opprinnelse, syntetisert av murine hybridomer, som ble oppnådd ved fusjon av myelom og B-lymfocytter. Like etter at stoffet kom på markedet, ble det imidlertid klart at langtidsbehandling med monoklonale antistoffer mister sin effektivitet over tid. Dette skyldtes det faktum at animalske proteiner er immunogene for mennesker. Med andre ord, de oppfattes av kroppen som fremmede. På grunn av dette, hos pasienter som injiseres med museantistoffer, begynner antimuseelementer av menneskelig natur (HAMA) å dannes. De har en nøytraliserende effekt.

Creating chimeric structures

Siden begynnelsen av 90-tallet av forrige århundre har en ny metode for produksjon av monoklonale antistoffer blitt brukt. Basert på molekylærbiologiske teknologier og DNA-rekombinasjon ble kimære strukturer skapt. I dem ble en del av et musemolekyl, ved bruk av genteknologiske metoder, erstattet av et sted med menneskelig opprinnelse. Det gjenværende fragmentet forble et dyr. På grunn av det faktum at proteinsekvensen besto av strukturer av menneskelig opprinnelse med 75 %, dukket det opp betydelig færre HAMA hos pasienter som ble injisert med humaniserte monoklonale antistoffer. Deretter ble medisiner som Rituxan og Mabthera utgitt, som ble foreskrevet for kreft, Remicade for Crohns sykdom, Simulect for å forhindre akutt avstøting av nyretransplantasjoner, Reopro for forebygging av akutt hjerteinfarkt og angina. Alle disse medisinene inneholdt kimære monoklonale antistoffer.

For psoriasis, mage og brystkreft begynte det å produseres medikamenter litt senere. Etter utviklingen av kimære strukturer har behovet for å ty til hjelp av dyreelementer blitt betydelig redusert. Men i noen tilfeller foreskrives legemidler med museantistoffer ganske berettiget.

I dag er det tre medisinsk godkjente produkter som inneholder dyrestrukturer. Disse inkluderer spesielt det allerede velkjente stoffet "Orthoclon OKTZ", samt fondene "Bexar" og "Zevalin". De to siste er radiomerkede museantistoffer. Deres funksjon er å transportere radioisotoper til strukturene i lymfomet. Tilstedeværelsen av en radioaktiv markør gjør det mulig å bruke disse monoklonale antistoffene i små mengder. I denne forbindelse er immunogenisiteten, som skyldes dyresekvenser, ikke så signifikant i dette tilfellet. Blant annet gjør tilstedeværelsen av kun museantistoffer i legemidler dem noe mer effektive. Dette forklares av det faktum at kimære strukturer kan binde seg ikke bare til målelementer, men også til normale celler og skade dem. Et annet medikament basert på rotte-mus strukturer er godkjent i dag. Den heter "Remmovab". Et medikament er foreskrevet for ondartet ascites.

monoklon alt antistoffbehandling
monoklon alt antistoffbehandling

Nye legemidler

På slutten av 90-tallet, ved hjelp av genteknologiske metoder, klarte forskere å minimere volumet av animalske aminosyresekvenser i kunstig syntetiserte antistoffer. Som et resultat ble det oppnådd nye strukturer som forårsaker dannelsen av NAMA hos mennesker i enda mindre grad. Siden den gang har mange nye produkter dukket opp på det farmasøytiske markedet. Spesielt inkluderer disse medisiner som Zenapax (anbef alt for å forhindre avvisning av en nyretransplantasjon), Herceptin (foreskrevet for kreft i brystkjertlene og magesekken), Xolair (mot allergisk sesongmessig rhinitt og atopisk bronkial astma). De bruker nye monoklonale antistoffer. Legemidler mot psoriasis har blitt en ny utvikling av forskere. Spesielt ble et slikt stoff som Raptiva utgitt.

Utviklingen det siste tiåret

På 2000-tallet ble genteknologiske teknikker ytterligere forbedret. Takket være dette var det mulig å oppnå humane monoklonale antistoffer. Med psoriasis, kreftpatologier, atopisk bronkial astma og andre sykdommer begynte ny generasjons medisiner å bli foreskrevet. I dag utvikles slike verktøy oftest ved hjelp av transgen dyreteknologi. I dette tilfellet snakker vi om mus som ble avlet med fragmenter av fremmed DNA. Utviklingen utføres også ved hjelp av bakteriofagvirus.

Alvorlige sykdommer

Det er vanskelig å overvurdere betydningen monoklonale antistoffer har for menneskeheten. Forberedelser for psoriasis har blitt en reell fremgang innen medisin. I dag er det mange medisiner som tar sikte på å eliminere denne patologien. For tiden behandles psoriasis med monoklonale antistoffer ved bruk av følgende legemidler:

  • Daclizumab og Basiliximab. Virkningen av disse medikamentene er rettet mot CD25-molekylet.
  • Betyr h3D1 og h1F1. De inneholder humaniserte antistoffer. Deres handling er rettet mot CD86- og CD80-molekyler. I løpet av kliniske studier ble det observert høy effekt og ganske god toleranse for disse legemidlene.
  • "Efalizumab". Dette monoklonale antistoffet er rettet mot CD11a-molekylet.
  • "Alefacept" er et løselig protein. Strukturen inneholder to molekyler, hvis interaksjon produserer et signal som aktiverer lymfocytten.
  • "Clenoliximab". Dette middelet er rettet mot CD4. Det er foreskrevet ikke bare for psoriasis, men også for diabetes.
  • "Epratuzumab". Legemidlet bekjemper B-lymfocytter.
  • "Anakinra" er en kunstig opprettet interleukinreseptorantagonist. Ved penetrering i kroppen binder den seg til IL-1 og hindrer den i å koble seg til sin reseptor. Dette reduserer igjen den inflammatoriske responsen.
  • monoklon alt antistoff medikament
    monoklon alt antistoff medikament

En annen vanlig sykdom i dag er multippel sklerose. Dette er en kronisk autoimmun patologi som vises i middels og ung alder - fra 15 til 40 år. Noen monoklonale antistoffer ved multippel sklerose begynte å bli foreskrevet nesten ved et uhell. For eksempel middelet "Alemtuzumab". Denne medisinen anbefales for pasienter med T-celle lymfom og kronisk lymfatisk leukemi. Over tid begynte leger å merke seg den positive effekten av dette monoklonale antistoffet på pasienter med multippel sklerose. Effektiviteten til verktøyet ble senere bekreftet av studier som ble avsluttet i 2008. Legemidlet har imidlertid en rekke alvorlige bivirkninger. Spesielt snakker vi om allergiske reaksjoner, smittsomme komplikasjoner, autoimmune patologier assosiert i de fleste tilfeller med skjoldbrusk dysfunksjon. Det er derfor, ifølge en rekke eksperter, stoffet "Alemtuzumab" bare kan brukes som et alternativt middel for de pasientene som ikke har blitt hjulpet av standardtiltak. I ekstremt sjeldne tilfeller blir den tildelt som base.

Loftende forskningsområder

Forskere-utviklere har satt seg en presserende oppgave - å lage et immunomagnetisk filter, en slags sorbent. Monoklonale antistoffer bundet til ferromagnetiske mikrostrukturer og lokalisert i et magnetfelt er i stand til å trekke ut celler med høy spesifisitet, for eksempel fra en svulst eller benmarg. Etter det separeres filteret, og etterlater bare de ekstraherte fragmentene. Ved å bruke denne metoden er det mulig å binde og eliminere ondartede celler og få friske celler fra benmargen. Ved hematopoietiske lidelser blir de introdusert i kroppen til samme pasient.

Aktuelle problemer

I Russland er rundt ti legemidler basert på monoklonale antistoffer under utvikling. Imidlertid står forskere i dag overfor mange viktige oppgaver. En av dem er å løse problemet med legemiddelimmunogenisitet. Mange preparater inkluderer humane antistoffer. De reduserer absolutt immunogenisiteten, men eliminerer den ikke fullstendig. Dette er fordi det menneskelige forsvarssystemet er i stand til å produsere antistoffer mot ethvert terapeutisk antistoff.

Et annet problem er den ganske store størrelsen på MAT-molekyler. I denne forbindelse er de ikke i stand til å trenge inn i celler eller dypt inn i vev. Medisiner er ikke beregnet på oral administrering. Dette skyldes det faktum at for å oppnå ønsket effekt, må konsentrasjonen av monoklonale antistoffer overstige antall mål med flere tusen ganger. Derfor er forskere i dag opptatt av utviklingen av medisiner som vil kombinere alle de fordelaktige egenskapene til MAT og småmolekylære legemidler.

monoklonale antistoffer mot psoriasis
monoklonale antistoffer mot psoriasis

Viktige funn

En av de siste utviklingene innen å lage legemidler basert på MAT er dannelsen av spesielle tilknytninger. De har egenskapene til antistoffer, men har en relativt liten molekylvekt. Dette lar dem trenge dypere inn i vev.

En annen utvikling er nanobodies. Disse verktøyene er svært stabile. Dette gjør at de kan brukes både lok alt og internt.

En annen ultramoderne retning er utviklingen av domeneantistoffer. De skal tilsvare forskjellige deler av den lette og tunge kjeden av menneskelige strukturer og være ti ganger mindre enn vanlig. Slike monoklonale antistoffer kan brukes ved inhalasjon og or alt.

Konklusjon

En betydelig hindring for bruk av monoklonale antistoffer anses å være de høye kostnadene og varigheten av produksjonsprosessen. Likevel slutter ikke forskere å jobbe med å skape nye teknologier som vil tillate produksjon av medisiner på en raskere tid og til en overkommelig pris. Generelt sier eksperter at i nær fremtid vil rekkevidden av patologier som kan behandles med monoklonale antistoffer utvides betydelig.

Anbefalt: